Covid-19 : l’hydroxychloroquine n’a « aucun effet bénéfique » sur les patients hospitalisés, selon l’essai Recovery

Les résultats préliminaires du plus grand essai clinique à ce jour incluant des patients hospitalisés
pour un Covid-19 sont tombés : « Nous avons conclu que l’hydroxychloroquine n’a aucun effet bénéfique sur les patients hospitalisés avec Covid-19 », ont annoncé, vendredi 5 juin, les professeurs Peter Horby et Martin Landray (université d’Oxford), chercheurs en chef de l’essai britannique Recovery. Celui-ci a recruté depuis le mois de mars plus de 11 000 patients dans 175 hôpitaux du National Health Service (NHS) du Royaume-Uni.
L’annonce est intervenue de façon inattendue : la prochaine évaluation des données ne devait avoir lieu que le 11 juin. Mais le jeudi 4 juin, l’Agence du médicament britannique (MHRA) a demandé au comité indépendant de contrôle des données de les examiner. Celles concernant l’hydroxychloroquine ont conduit à constater l’absence d’effet bénéfique.
« Nous avons donc décidé d’arrêter le recrutement des participants au bras hydroxychloroquine de l’essai Recovery avec effet immédiat, indiquent les professeurs Horby et Landray dans un communiqué. Nous publions maintenant les résultats préliminaires car ils ont des implications importantes pour les soins aux patients et la santé publique. »

« Se concentrer sur des médicaments plus prometteurs »

Le recrutement de patients bénéficiant des autres traitements évalués dans Recovery va, lui, se poursuivre. Il s’agit du lopinavir/ritonavir (utilisé contre le VIH) ; d’un médicament stéroïdien (déxamethasone) ; de l’azithromycine, un antibiotique préconisé en France en complément de l’hydroxychloroquine par l’infectiologue Didier Raoult ; de l’anti-inflammatoire tocilizumab, administré en cas d’aggravation des symptômes ; et de plasma de convalescents.

A ce stade, 1 542 patients avaient reçu de l’hydroxychloroquine dans le cadre de l’essai Recovery, qui est dit randomisé, c’est-à-dire que les malades reçoivent l’un ou l’autre des traitements de manière aléatoire, mais de façon à créer des groupes comparables.
Ces essais apportent un niveau de preuve plus élevé que les études dites observationnelles ou rétrospectives, et réduisent un certain nombre de biais. Résultat ? « Il n’y a pas eu de différence significative dans le critère d’évaluation principal, qui était la mortalité à vingt-huit jours (25,7 % pour l’hydroxychloroquine, contre 23,5 % avec les soins habituels). (…) Il n’y avait pas non plus de preuves d’effets bénéfiques sur la durée du séjour à l’hôpital ou sur d’autres résultats », indiquent les responsables de Recovery, qui ajoutent que les résultats complets seront disponibles « dès que possible ».
« Bien qu’il soit décevant que ce traitement se soit révélé inefficace, note Peter Horby, il nous permet de concentrer les soins et la recherche sur des médicaments plus prometteurs. »

Pas le même protocole que celui préconisé par Didier Raoult

Le débat sur l’efficacité de l’hydroxychloroquine fait rage depuis qu’en France Didier Raoult (IHU Méditerranée Infection) a estimé que la molécule pourrait être efficace contre le Covid-19 et a décidé de l’administrer aux patients porteurs du SARS-CoV-2, au plus tôt après la confirmation par PCR de l’infection.
Aux Etats-Unis, le président Donald Trump s’est enthousiasmé pour ce traitement, alors que son administration était beaucoup plus circonspecte : la majorité des études disponibles à ce jour ne montraient pas d’effet bénéfique manifeste. La plupart insistaient sur la nécessité de s’appuyer sur de larges essais cliniques randomisés pour conclure. C’était précisément l’objectif de Recovery, qui est parvenu à monter en puissance bien plus vite que l’essai français à vocation européenne Discovery et que Solidarity, ce dernier promu par l’Organisation mondiale de la santé (OMS).
La conclusion de Recovery mettra-t-elle fin aux querelles entre les pro et les anti-hydroxychloroquine ? C’est peu probable, car l’essai britannique, testant séparément hydroxychloroquine et azithromycine, ne reproduisait pas à l’identique le protocole préconisé par Didier Raoult. Celui-ci s’est refusé à procéder à des essais contrôlés randomisés, qui seuls permettent d’avoir une base de comparaison fiable entre traitements.
« Il faudra disposer des détails des résultats de Recovery pour mieux apprécier ce constat de non-efficacité, estime l’infectiologue Yazdan Yazdanpanah (hôpital Bichat), responsable du consortium REACTing qui pilote l’essai Discovery. Mais je suis très surpris de la mortalité très élevée dans les deux bras hydroxychloroquine et traitement standard. » Cela suggère que la population traitée dans Recovery diffère sensiblement de celle étudiée dans d’autres essais cliniques, ou que sa prise en charge a pu être plus tardive ou moins efficace qu’ailleurs – les hôpitaux britanniques se sont eux aussi retrouvés sous tension au plus fort de l’épidémie.

Confusion

Pour l’infectiologue français, cela pourrait plaider pour une étude plus fine des types de patients sous hydroxychloroquine dans Recovery et pour une mise en commun des résultats des différents essais randomisés en cours. A moins que la puissance statistique de Recovery n’« écrase » les autres études cliniques. « C’est une réponse que chaque comité indépendant de surveillance et de suivi de ces essais devra donner », estime Yazdan Yazdanpanah.
Quant à l’absence de combinaison avec l’azithromycine du « protocole Raoult », il sera intéressant de voir les résultats du seul « bras » azithromycine de Recovery. « Si on n’a pas associé ces traitements, c’est parce que des effets indésirables sur le plan cardiaque étaient redoutés, rappelle-t-il. Mais si l’azithromycine seule ne marche pas non plus, ce sera une indication forte de non-efficacité combinée. »
La confusion autour de l’hydroxychloroquine est récemment montée d’un cran, avec la rétractation par le Lancet, jeudi 4 juin, d’une étude publiée dans ses pages qui avait conclu à une plus grande mortalité et à l’apparition d’arythmie cardiaque chez les patients sous hydroxychloroquine. Trois des coauteurs, ne pouvant vérifier la solidité et même la réalité des données ayant fondé leur analyse, ont demandé le retrait de l’étude, qui avait suscité de nombreuses critiques méthodologiques. La société américaine Surgisphere, censée avoir collecté ces données, est désormais soupçonnée de les avoir tout ou partie fabriquées.

L’article du Lancet, qui s’ajoutait à d’autres résultats négatifs et à des signalements de pharmacovigilance sur des effets indésirables parfois mortels, avait conduit la France à mettre un terme à l’administration d’hydroxychloroquine à l’hôpital contre le Covid-19. Mais aussi à suspendre l’inclusion de patients sous hydroxychloroquine dans des essais cliniques comme Solidarity et Discovery – mais pas Recovery, dont l’analyse immédiate de données intermédiaires n’avait pas montré de toxicité.
Par
Le Monde.fr